HER2作为转移性结直肠癌(mCRC)的潜在治疗靶点近年来被广泛关注，但也遇到了一些困难，例如：HER2评分标准在结直肠癌中尚未达成共识；不能实时、动态地检测HER2表达水平等。因此，临床上急需能够预测mCRC患者抗HER2治疗疗效的新型生物标志物。

最新成果

为此，北京大学肿瘤医院王晰程主任与中科院合作，研究CTC在mCRC中的预后价值，研究成果近期发表于《Advanced Therapeutics》。该研究采用TUMORFISHER®技术，通过检测mCRC患者中的CTC及CTC-HER2，探讨了抗HER2治疗前CTC数目及CTC-HER2表达与治疗后无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）之间的相关性。研究发现：CTC和CTC-HER2可能是预测HER2+ mCRC患者抗HER2治疗疗效的生物标志物。这对mCRC精准治疗的后续研究具有重要的指导价值。

研究中采用的TUMORFISHER®技术是利用多肽与肿瘤细胞表面抗原EpCAM特异性结合来富集分离 CTC，特殊的纳米表面提升了CTC捕获的灵敏性。并且，CTC是兼具肿瘤遗传和表观遗传特性的理想“信使”，其检测具有无创性和可重复采样的优点，可以克服传统肿瘤活检的缺点，减少对患者的伤害。

研究人员首先对mCRC患者及健康人群进行CTC检测，结果显示：CTC计数在mCRC患者和健康人群间具有显著性差异（p=0.0162）。随后将CTC HER2与组织学HER2结果进行一致性分析，发现CTC检测结果与组织学检测结果具有很好的符合率，其灵敏度、特异性分别为65.0%，85.7%。

为确定CTC计数与mCRC患者预后的相关性，研究人员根据CTC计数将接受抗HER2治疗的mCRC患者分成CTC<1、1≤CTC≤51及CTC≥52三组，分析各组患者的PFS及OS，结果显示：这三组中任意两组患者的PFS均具有显著性差异(p＜0.05)；并且，CTC<1组患者的PFS最长，CTC≥52组患者的PFS最短。研究还发现，CTC<1组患者的OS显著长于另外两组(p＜0.01)。

图1 患者在抗HER2治疗后的生存分析

CTC HER2表达水平与疗效的相关性，由于HER2+ mCRC患者中，CTC<1个的患者预后最佳，CTC≥52的患者预后最差，因此研究者认为有必要研究中等CTC数量(1≤CTC≤51)患者中有价值的预后生物标志物。根据CTC上HER2的荧光强度，将CTC上HER2的表达分为HER2⁽⁰⁾、HER2(⁽¹⁺⁾、HER2⁽²⁺⁾、HER2⁽³⁺⁾四个水平。通过患者生存期（PFS/OS）的显著性分析，得到HER2^(2+/3+)CTC占比5%为ctcHER2+患者的cTPS值。结果显示：与ctcHER2-患者相比，ctcHER2+患者在抗HER2治疗中，具有更长的PFS和OS（p＜0.05）。

图2 HER2+mCRC患者的生存分析

综上所述，CTC和CTC-HER2可作为预测mCRC患者抗HER2治疗疗效的血液标志物。研究中还创新性地提出了一种结直肠癌CTC-HER2的评估标准，HER2+ cTPS 对于既往治疗过的转移性结直肠癌患者在接受HER2靶向治疗中，可以实现CTC计数之外更加细致的预后分层。

CTC作为液体活检的“明星分子”，它的临床应用一直被大家所关注。在CTC1.0时代，CTC计数的意义已经非常明确，对于患者预后判断、疗效监测发挥着重要的指导作用。

2023年，由中国抗癌协会发布的《中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）-液体活检》是国际上首部系统阐述肿瘤液体活检技术在临床应用的指南，指南对近年CTC技术的临床应用创新做了具体介绍。其中指出，TUMORFISHER®利用自主研发的纳米技术可以从血液中高灵敏度地获得CTC细胞，通过开展CTC上PD-L1的蛋白检测并定义cTPS指标和阈值，不仅能够预测消化道癌和乳腺癌抗PD-1药物疗效，还可以动态监测用药后的疗效。

这项研究表明，cTPS不仅能通过CTC上的PD-L1蛋白检测来进行伴随诊断，而且拓展到新的靶标，可以预测HER2靶向药物治疗的疗效。