研究题为“Oxyhaemoglobin saturation NIR-IIb imaging for assessing cancer metabolism and predicting the response to immunotherapy”近日发表于《Nature Nanotechnology》(IF=38.3)。通讯作者是钟业腾，胡志远和陈春英三位教授。
万物生长靠太阳，雨露滋润禾苗壮。我们的生命活动离不开氧气，人体血氧含量一旦降低，就会出现犯困、精力不足、思维活跃度变低等症状， 因此当缺乏氧气（乏氧）时，健康细胞成长会受到限制。
令人惊奇的是，乏氧却是90%的实体瘤中广泛存在的一种特质，而且乏氧这种特征与肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成、能量代谢以及癌症的耐药性密切相关。增加氧含量甚至是一些癌症治疗的手段。
肿瘤细胞特有的代谢活动对于维持肿瘤生长和恶性发展具有重要意义。肿瘤微环境中进化性改变的代谢程序和代谢物的状态不仅影响癌细胞的行为，还影响到药物的效果。因此，在体内对肿瘤的代谢状态和变化进行定量评估对于理解不同肿瘤细胞的代谢特征以及针对性治疗有重要的意义。
但是常规我们是看不见肿瘤微环境的，因此国家纳米科学中心的钟业腾教授、胡志远教授、陈春英教授想到了“纳米机器人”的概念，因为体内的这些影像是平常用普通的影像技术看不到的，但是新型的纳米材料就像这个纳米机器人一样，可以跑到体内，然后给我们传递这个信息。
第一是纳米颗粒需要有超过1500纳米的发射波长，在肉眼不可见的红外II区，才能穿透组织把信号发射出来。第二就是一定需要有特殊的检测仪器，才可以在体外能够接受到这个信号。
观察肿瘤组织的乏氧水平，获得成像以及药物靶标信息，准确预测免疫治疗效果
国家纳米科学中心钟业腾教授、胡志远教授、陈春英教授联合开发了一种非侵入性体内氧血红蛋白饱和度(sO2, oxyaeoglobin saturation)成像技术，基于近红外IIb（NIR-IIb；1500-1700nm）窗口的生物成像技术来观察健康组织和肿瘤组织的sO2水平，不仅可以透过完整的小鼠头皮/颅骨动态观察脑动脉和静脉，还可以对各种癌症模型的肿瘤组织相关血管sO2水平进行评估。此外，基于双通道NIR-IIb共定位成像，可同时获得肿瘤血管sO2成像和肿瘤组织PD-L1表达水平, 可以准确预测免疫治疗的疗效!
体内动态NIR-IIb sO2成像是通过检测静脉注射的pEr纳米探针在650nm和980nm激光激发下的荧光来实现的(图1a)。每两个相邻的650-Ex和980-Ex图像帧被重构为一个sO2图像帧，形成帧频为33Hz的动态sO2图像（图1b）。
这种高帧率（33 Hz）的实时动态sO2成像可通过完整的小鼠头皮/颅骨显示脑动脉和静脉（图1c+动图）。此外，通过主成分分析来区分动脉血管和静脉血管的血流动力学差异。NIR-IIbsO2成像测得1区平均sO2水平为94.8%，远高于2区平均sO2水平87.9%，该研究结果与血流动力学结果一致。
图1. 小鼠脑血管系统体内非侵入性动态sO2成像
肿瘤组织中的低氧水平早已为人所知，并与肿瘤进展有关。然而，对于肿瘤相关血管的氧饱和度的关注较少。研究者利用体内动态sO2成像技术，以30 Hz的实时帧率展示了4T1肿瘤血管中血液灌注的视频速率成像（见动图）。
研究发现一些sO2 水平相对较高的动脉，血流方向朝向肿瘤，且在肿瘤区域内可见高密度高氧化血管(图2a)。
在四个肿瘤模型中进行NIR-IIb sO2成像的比较分析发现(图2b-e)，TAV-sO2水平在这些肿瘤模型之间存在显著差异(P＜0.01)，但肿瘤大小没有显著差异，这表明TAV-sO2水平可能反映了肿瘤代谢微环境的异质性。此外，还发现肿瘤相关血管氧合血红蛋白饱和度sO2水平与相应癌细胞基础耗氧率之间的正相关性（图2f-g），这表明癌细胞调节肿瘤代谢微环境以获得自身的偏好和益处，而不是被动地适应周围的生物环境。
图2. 小鼠脑血管系统体内非侵入性动态sO2成像
由于NIR-IIb sO2成像技术可显示异常肿瘤相关血管及其氧合状况，利用研究者早期开发的铒基NIR-IIb纳米颗粒(ErNPs)设计了一种动态双通道NIR-IIb共定位成像技术，可用于预测免疫治疗反应。将抗PD-L1抗体与ErNPs进行结合(ErNPs- aPD-L1)，用于研究PD-L1免疫检查点阻断治疗对肿瘤血管血氧的影响。结果发现，经ErNPs- aPD-L1处理的肿瘤小鼠的TAV-sO2值远低于未经抗PD-L1处理的肿瘤小鼠的TAV-sO2值(图3)，表明对检查点阻断癌症免疫疗法的积极治疗反应可导致肿瘤相关血管的sO2水平急剧下降。动态双重NIR-IIb成像可用于同时观察到肿瘤血管sO2成像和PD-L1分子成像（见动图），从而更准确地预测免疫疗法的反应。
图3. 双重NIR-IIb共定位成像
研究开发了一种非侵入性体内sO2成像技术，实时动态的sO2成像可通过完整的小鼠头皮/颅骨显示脑动脉和静脉。TAV-sO2水平评估结果表明，癌细胞调节的肿瘤微环境（癌细胞的代谢特性）与肿瘤组织的血氧供应密切有关。此外，基于动态双通道NIR-IIb共定位成像，可同时获得肿瘤血管sO2状态和PD-L1表达水平。通过动态监测癌症代谢相关的TAV-sO2水平，结合体内肿瘤PD-L1表达状态的联合评估，可以更准确地预测免疫治疗的疗效。
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真实：实时、动态地知道真实的体内的肿瘤信息，而不是静止的肿瘤标本的信息。
2. 定量了解肿瘤微环境与血氧供应的关系，有助于了解肿瘤发生发展的机制。
3. 结合最新免疫药物靶标PD-L1的信息，可以指导用药，提升药物有效率。哪怕肿瘤晚期患者都有机会获益，恢复健康。
博士生导师。2014年在中国科学院化学研究所获得博士学位。2015年-2020年在斯坦福大学从事博士后研究。2020年7月加入国家纳米科学中心。近年来一直从事稀土发光纳米颗粒的研究。相关研究工作以第一作者身份发表在Nature Biotechnology，Nature Communications，Advanced Materials等杂志上。
博士生导师。美国约翰霍普金斯医学院生物化学博士，中国科学院大学教授。原美国FDA医疗器械评审委员会委员。入选中科院“百人计划”，中组部“万人计划”科技创业领军人才，科技部“创新人才推进计划”。北京4P健康研究院首席科学家。中国抗癌协会CTC技术专家委员会组长。北京市第十五、十六届人大代表。
博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者，中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室副主任，先后担任国家重点研发计划“纳米科技”重点专项、“纳米前沿”重点专项首席科学家。现为中国生物物理学会理事、中国生物物理学会纳米生物学分会委员、中国化学会理事、中国化学会会士、中国化学会女化学工作者委员会副主任。
第一作者：方治国 博士（前排）
参考文献：
1.Fang, Z., Wang, C., Yang, J. et al. Oxyhaemoglobin saturation NIR-IIb imaging for assessing cancer metabolism and predicting the response to immunotherapy. Nat. Nanotechnol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01501-4
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