Fridlender等人的研究揭示了转化生长因子β（TGF-β）在肿瘤微环境中对肿瘤相关中性粒细胞（TAN）极化的显著影响。这项研究指出，TGF-β能够促使TAN分化为具有不同功能的两种表型：N1型和N2型。N1型TAN表现出抗肿瘤活性，它们具有高度的细胞毒性和促炎细胞因子的表达水平，而N2型TAN则支持肿瘤生长，具有免疫抑制作用。

图 1免疫系统细胞在血液，肿瘤，骨髓中的分布，显示了中性粒细胞发展、极化过程与特性

N1型中性粒细胞具有抗肿瘤功能，它们可以通过产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）来直接杀死肿瘤细胞。还可以通过表达MHC II分子和共刺激分子（如CD86和4-1BB配体）来作为抗原呈递细胞（APC），激活T细胞并促进适应性免疫反应。

干扰素β（IFNβ）和干扰素γ（IFNγ）以及GM-CSF的信号传导可以驱动中性粒细胞向N1型极化。这种状态下的中性粒细胞寿命短，具有成熟的表型和强大的免疫活性，能够促进CD8+ T细胞的活化。

图 2肿瘤微环境的免疫调节图示，显示多种因子在N1、N2中性粒细胞中的作用

相反N2型中性粒细胞具有促进肿瘤的功能，它们可以通过产生精氨酸酶1（ARG1）、前列腺素E2（PGE2）和其他免疫抑制分子来抑制T细胞的激活和功能。可以通过产生促进血管生成的因子（如VEGFA）和促进肿瘤细胞增殖的因子（如EGF和HGF）来支持肿瘤生长和转移。转化生长因子β（TGF-β）的信号传导是N2型中性粒细胞极化的关键驱动因素，这种状态下的中性粒细胞寿命长，表型不成熟，细胞毒性低，但能够促进肿瘤的生长、浸润、转移和血管新生，同时抑制免疫反应。

抗肿瘤特性：

直接杀伤作用：TANs能够直接攻击肿瘤细胞。它们通过释放含有毒性颗粒的囊泡，如含有髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性酶（NE）和其他蛋白酶的颗粒，这些颗粒能够穿透并破坏肿瘤细胞的细胞膜，导致肿瘤细胞死亡。

抑制肿瘤生长：TANs可以通过分泌抗肿瘤细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ），来抑制肿瘤细胞的增殖。这些细胞因子可以直接作用于肿瘤细胞，或者通过调节其他免疫细胞的活性来间接抑制肿瘤生长。

抗转移能力：TANs能够通过抑制肿瘤细胞的侵袭性和转移能力来防止肿瘤的扩散。通过影响肿瘤细胞与周围基质的相互作用，以及通过调节肿瘤微环境中的炎症反应来实现这一点。

图 3肿瘤微环境中的抗肿瘤和促肿瘤因素，以及免疫细胞如中性粒细胞（Neutrophil）肿瘤发展中的作用。

免疫调节：TANs可以调节其他免疫细胞的功能，增强抗肿瘤免疫反应。例如，它们可以促进树突状细胞（DCs）的成熟，从而增强T细胞对肿瘤抗原的识别和反应。此外，某些TANs亚群可能通过分泌细胞因子来激活自然杀伤（NK）细胞，增强它们对肿瘤细胞的杀伤能力。

肿瘤微环境的调节：TANs在肿瘤微环境中的作用不仅限于直接杀伤肿瘤细胞，还包括调节肿瘤微环境，使之不利于肿瘤生长。例如，它们可以通过分泌特定的细胞因子来抑制肿瘤相关血管的生成，从而限制肿瘤的血液供应。

促肿瘤和免疫抑制特性：

尽管TANs具有抗肿瘤潜力，但它们也可能通过促进肿瘤细胞的侵袭性、增强血管生成和组织重塑来支持肿瘤的发展。在肿瘤炎症环境中，TANs产生的ROS、一氧化氮（NO）和精氨酸酶1（ARG1）等介质，可能抑制T细胞的激活，为肿瘤生长创造有利条件。一旦进入肿瘤，TANs就会产生细胞因子（Bv8)、趋化因子(s1008/9 )和蛋白酶（MM9），从而调节肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移。TANs也会通过在TME内发挥免疫抑制作用来促进癌症的进展，例如利用PD-L1的强表达来抑制抗癌T细胞活性，进一步促进肿瘤的免疫逃逸。

图 4中性粒细胞在肿瘤微环境中的关于肿瘤细胞增殖、基质降解、血管生成和免疫调节相关的过程

这种双重功能使得TANs在肿瘤微环境中的作用显得复杂又多面。它们的行为受到肿瘤微环境中多种信号的精细调控，这些信号决定了TANs是倾向于抗肿瘤还是促肿瘤。因此，深入理解TANs的调控机制，对于开发新的癌症治疗策略至关重要。

Szczerba等人发表于《Nature》的研究中，揭示了中性粒细胞与循环肿瘤细胞（CTC）之间的复杂相互作用，这一发现为理解肿瘤转移的机制提供了新的视角。研究指出，在乳腺癌患者体内，中性粒细胞与CTC形成的异型簇能够显著促进CTC的细胞周期活性，从而增强其在血管内的滞留能力和增殖潜力。

图 5循环肿瘤细胞簇与中性粒细胞成簇对肿瘤转移潜力的影响的动物实验。

这种相互作用主要通过中性粒细胞表面的VCAM-1和ICAM-1等细胞间黏附分子与CTC的结合来实现。此外，中性粒细胞还能通过释放IL-8等细胞因子和趋化因子，进一步影响CTC的行为，使其表型更具侵袭性和转移性。这些发现不仅强调了中性粒细胞在肿瘤微环境中的双重作用，也表明了它们在肿瘤转移过程中的关键角色。

在2017年发表于《International Journal of Cancer》的研究中，探讨了中性粒细胞外泌网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）在肿瘤外周细胞循环中的重要作用。NETs是由中性粒细胞释放的复杂网络结构，其主要组成成分包括解聚的DNA，这些DNA形成具有约25至50纳米直径的多孔网状结构；组蛋白，它们与DNA结合，为NETs提供稳定性；以及多种颗粒蛋白，如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和髓过氧化物酶，这些蛋白赋予NETs其抗菌特性。此外，NETs还包含胞浆蛋白，例如S100钙结合蛋白家族成员和肌动蛋白，这些蛋白可能参与NETs的形成和功能。原本NETs通过捕获和杀死病原体，如细菌和真菌，发挥着重要的免疫防御作用。但在这项开创性的研究中，研究者们揭示了NETs通过b1整合素介导的相互作用，能够有效捕获循环中的肿瘤细胞。

研究观察到，NETs与肿瘤细胞的结合显著提高了肿瘤细胞的清除率，这一过程依赖于NETs的组成成分，包括DNA、组蛋白和颗粒蛋白。此外，研究还发现NETs的形成和功能受到多种因素的调控，如炎症信号和细胞因子。

图 6中性粒细胞外陷阱（NETs）在肿瘤发展和转移过程中的作用，以及它们与肿瘤微环境中其他组分的相互作用。

在2013年发表于《Journal of Clinical Investigation》的另一项研究中，Cools-Lartigue等人同样关注了NETs在癌症转移中的作用。他们发现，在体外条件下，循环肿瘤细胞能够被NETs捕获。在小鼠模型中，通过结扎和穿孔（cecal ligation and puncture, CLP）诱导的感染模型，研究者们观察到微血管内NETs的沉积，以及随后循环肺癌细胞在DNA网中的被捕获。这一过程与肝脏微转移灶形成的增加以及转移疾病负担的显著增加相关。通过抑制NETs的形成，这些效应得以消除。

这些发现表明，NETs在癌症中的作用取决于它们所处的微环境和它们与肿瘤细胞、免疫细胞之间的相互作用。这些复杂的相互作用使得NETs相关研究成为癌症治疗研究的一个有趣且具有挑战性的领域。科学家们正在探索如何利用NETs的正向作用来抑制肿瘤转移，同时减少其可能的负向影响。

Marie-Dominique Filippi在2019年发表于《Blood》的综述文章中描述了，中性粒细胞穿越血管内皮细胞（EC）屏障的过程，这一过程对于中性粒细胞到达炎症部位并发挥其免疫功能至关重要。中性粒细胞与EC之间的相互作用决定中性粒细胞的迁移方式，包括通过EC间隙（paracellular）或直接穿过EC体（transcellular）。该研究详细阐述了中性粒细胞迁移的关键阶段，包括初始的滚动、随后的紧密粘附、爬行行为，以及最终通过EC屏障的渗出（diapedesis）。

图 7中性粒细胞在血管内皮细胞和周围组织中的迁移过程，以及它们与血管内皮细胞和周围细胞外基质的相互作用。

此外，文中着重讨论了中性粒细胞与EC之间多种粘附模块的相互作用，这些粘附模块对于中性粒细胞的顺利迁移至关重要。Filippi还深入分析了中性粒细胞迁移过程中的信号传导机制，包括细胞极性的建立、爬行过程中的动态变化，以及穿越EC屏障时细胞骨架的重组。

在稳态和炎症条件下，中性粒细胞展现出显著的表型和功能异质性，它们能够通过表达多样的细胞因子、免疫抑制和刺激分子，与淋巴细胞和巨噬细胞进行复杂的双向交流。这些白细胞不仅能够通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）来促进肿瘤的侵袭和转移，还能通过与肿瘤相关成纤维细胞的相互作用，影响肿瘤的血管生成和纤维化过程。针对中性粒细胞的治疗策略，例如阻断CXCR2、CXCR1信号通路，或针对髓系检查点的策略，如CD47-SIRPα信号轴的阻断，可能有助于将中性粒细胞的功能重编程为抗肿瘤状态。此外，中性粒细胞与自然杀伤（NK）细胞等其他免疫细胞的相互作用，以及它们对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）功能的调节，都可能对肿瘤的生长和转移产生重要影响。

图 8肿瘤转移前微环境中的各类免疫细胞招募和相互作用，以及与CTCs的相互作用和肿瘤转移的相关过程