在我们身体的免疫系统中，有一群忠实的“卫士”——自然杀伤细胞（NK细胞），俗称“天然杀手”（专杀病毒和肿瘤）。NK细胞是人体先天免疫系统的重要组成部分，它拥有一种卓越的能力：无需依赖抗原加工呈递，就能迅速识别并摧毁被病毒感染的细胞以及发生癌变的肿瘤细胞。NK细胞广泛存在于血液和外周组织中，负责监视和消除进入循环系统的肿瘤细胞，也就是CTC细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）[1]。
（图片来源网络，仅用于学术交流）
CTCs是从原发肿瘤中脱落并进入血液循环的癌细胞，它们能够在远端组织定植，并形成转移灶，从而给我们的生命健康带来极大威胁。在正常情况下，CTCs在进入血流后应该被NK细胞迅速清除，但为什么许多CTCs能够成功逃避NK免疫监视，并最终在远端器官存活成为转移灶呢（图1）？
近年来，科学家们在研究中发现，CTCs可以通过多种方式对抗NK细胞的杀伤作用，机制非常复杂，这其中包括上调免疫抑制分子、与间充质基质细胞（MSCs）相互作用，以及改变自身表面受体等方式来增强其生存能力。
接下来我们带大家深入探究 NK 细胞是如何攻击 CTCs 的，从而一起揭开 CTCs 在血液里存活并转移的秘密吧。
（图片来源网络，仅用于学术交流）
首先，NK 细胞是如何“攻击”CTCs的呢？
肿瘤转移的过程
图1.肿瘤转移的过程[2]
NK细胞主要通过以下几种机制对CTCs进行攻击[3,4]
01
打孔:颗粒酶-穿孔素介导的细胞毒性
这是NK细胞最主要的杀伤方式。当NK细胞识别到目标细胞后，会释放穿孔素（Perforin），在靶细胞膜上形成通道，使颗粒酶（Granzyme）进入靶细胞的胞浆中。颗粒酶可以激活细胞内的凋亡信号通路，导致DNA损伤和细胞死亡。
02
密接:Fas-FasL介导的细胞凋亡
NK细胞表面表达Fas配体（FasL），能够与肿瘤细胞表面的Fas受体结合，从而诱导细胞凋亡。这一机制特别适用于HLA-I表达较高但仍具有一定敏感性的CTCs。
03
下毒:抗体依赖性细胞毒性（ADCC）
NK细胞表面的Fc受体（CD16）能够结合靶细胞表面的抗体，使NK细胞活化并释放毒性分子，最终导致靶细胞死亡。这一机制在肿瘤免疫治疗中具有重要应用，如单克隆抗体疗法（这意味着患者治疗与PD-L1单抗联合使用效果更佳）。
04
失衡:免疫受体信号平衡
NK细胞的活化依赖于激活性受体和抑制性受体之间的平衡。NKG2D、NKp46和DNAM-1等激活性受体可以识别肿瘤细胞表面的应激蛋白，而KIR和NKG2A等抑制性受体主要通过检测HLA-I分子表达情况来决定是否赦免靶细胞“一死”。正常细胞通常高表达HLA-I分子，从而避免被NK细胞杀伤。然而，许多肿瘤细胞会降低HLA-I表达，以躲避T细胞识别，但这也一招会使其更容易被NK细胞识别和清除。正所谓“逃得了和尚逃不了庙”。
CTCs又是如何逃避NK细胞的攻击呢？
尽管NK细胞能够识别和清除许多进入循环系统的CTCs，但部分CTCs仍然能够存活并最终形成转移灶。以下是CTCs的几种主要免疫逃逸策略（图2）[5]。
图2.CTCs通过HLA-E:CD94-NKG2A轴逃避免疫监视并促进转移的机制
01
伪装:通过HLA-I上调抑制NK细胞杀伤
最新研究表明，CTCs可以通过上调HLA-I分子的表达来逃避NK细胞的攻击。HLA-I分子可与NK细胞的KIR受体结合，抑制其杀伤活性，从而使CTCs得以存活。
02
求助:依赖间充质干细胞MSCs进行免疫保护
CTCs在进入血液循环后，常常与MSCs相互作用。对，就是那个很多人打了来抗衰老的那个间充质干细胞。研究表明，MSCs可以通过cGAS-STING-IFNβ-HLA信号通路增强CTCs的HLA-I表达，从而提高CTCs的NK抗性。
03
排毒:分泌免疫抑制因子
CTCs可通过分泌TGF-β、IL-10等细胞因子来抑制NK细胞的活性。这些细胞因子能够下调NK细胞的活化受体表达，并减少其细胞毒性。
04
抱团:物理屏障和簇状保护
部分CTCs以簇状形式（CTC clusters）存在，这种结构可以提供物理屏障，并减少NK细胞的接触和攻击。此外，CTCs可以与血小板结合，形成“伪装层”，避免免疫识别。
我们来看看实验数据吧：
小鼠体内实验：NK细胞如何影响CTCs的存活？
研究人员在NOD/SCID小鼠模型中进行了尾静脉注射CTCs的肺转移实验，用于研究NK细胞对CTCs的影响。
图3.BM-MSCs通过Gap Junction增强CTCs的NK抗性并促进肺转移
实验方法
实验结果
仅注射CTCs的小鼠肺部转移灶数量较多。预先注射NK细胞的小鼠转移灶显著减少，说明NK细胞能够有效清除CTCs。但是与MSCs共培养的CTCs存活率更高，提示MSCs可赋予CTCs更强的免疫逃逸能力。
机制验证
研究发现，CTCs表面HLA-I表达上调可提高其对NK细胞的抗性。IFNAR1敲除实验表明，IFN-I信号通路在NK抵抗性建立过程中起关键作用（图3）。
斑马鱼实验：实时追踪NK细胞与CTCs的相互作用
研究者使用斑马鱼胚胎模型，通过FRET荧光传感器实时监测NK细胞对CTCs的攻击过程。
图4.斑马鱼模型揭示BM-MSCs通过Gap Junction增强CTCs的NK抗性
实验结果
单独培养的CTCs在斑马鱼体内被NK细胞迅速杀伤，但是与MSCs共培养的CTCs存活率提高，且HLA-I表达增加。Gap Junction向CTCs传递保护信号（图4）。
这些研究表明，CTCs通过间充质干细胞介导的STING-IFNβ-HLA轴获得NK抗性，从而增强其在血液循环中的存活能力。随着对肿瘤免疫微环境研究的深入，越来越多的证据表明，NK细胞在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。而NK细胞是人体免疫系统的“第一道防线”，其在CTCs清除和抑制肿瘤转移中的作用不容忽视。
未来，通过更深入的机制研究和临床转化，NK细胞极可能成为癌症预防的重要突破口，而要达成这一目标，精准而灵敏的CTC检测技术是致胜的关键。另外，在这里也提醒大家：间充质干细胞不要轻易去打，如果去打，首先要先确认体内没有CTC细胞，要不长寿或者美丽的目标还没实现，潜藏的肿瘤反而乘机而入啦。
中国抗癌协会CTC专家组主委胡志远教授在这里提醒大家：间充质干细胞对CTC是有促进作用的，所以不要轻易去非正式批准的医疗机构注射干细胞。如果想用，最好先采用肿瘤捕手TUMORFISHER技术检测，先确认体内没有CTC细胞。如果体内有CTC也不要慌张，这说明体内免疫力下降。建议先做全身影像检查，看看有没有病灶，如果没有影像可见病灶，可以找有资质的医疗机构注射脐带血来源的异体NK细胞，有效清除血液中的肿瘤细胞并增强自己免疫系统抗肿瘤能力。当然，减轻压力对免疫系统健康也是必不可少的，希望大家开心过好每一天，CTC检测结果都为零！
参考文献：
[1] PEREIRA-VEIGA T, SCHNEEGANS S, PANTEL K, et al. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance [J]. Cell Rep, 2022, 40(9): 111298.
[2] MASSAGUE J, OBENAUF A C. Metastatic colonization by circulating tumour cells [J]. Nature, 2016, 529(7586): 298-306.
[3] SUN Y, LI T, DING L, et al. Platelet-mediated circulating tumor cell evasion from natural killer cell killing through immune checkpoint CD155-TIGIT [J]. Hepatology, 2025, 81(3): 791-807.
[4] GALL T M, JACOB J, FRAMPTON A E, et al. Reduced dissemination of circulating tumor cells with no-touch isolation surgical technique in patients with pancreatic cancer [J]. JAMA Surg, 2014, 149(5): 482-5.
[5] LIU X, SONG J, ZHANG H, et al. Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance [J]. Cancer Cell, 2023, 41(2): 272-87 e9.
[6] YI Y, QIN G, YANG H, et al. Mesenchymal Stromal Cells Increase the Natural Killer Resistance of Circulating Tumor Cells via Intercellular Signaling of cGAS-STING-IFNbeta-HLA [J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(21): e2400888.
NK 细胞与CTC细胞的“攻防大战” ——CTC筛查 NK治疗:癌症治疗新范式
